Синдром марфана, что это?

Синдром Марфана — генетически детерминированное заболевание, характеризующееся поражением или недоразвитием соединительнотканных волокон во время эмбриогенеза и проявляющееся дисфункциональными изменениями со стороны зрительного анализатора, костно-суставной и кардиоваскулярной систем.

Обычно синдром передается по наследству от родителей детям по аутосомно-доминантному принципу. В некоторых случаях он становится результатом мутации гена, кодирующего синтез фибриллина и оказывающего влияние на формирование одновременно нескольких фенотипических признаков. Генетические изменения – мутации происходят под воздействием негативных эндогенных и экзогенных факторов. Белок фибриллин является важной составной частью многих структур организма. При его недостатке соединительная ткань теряет свою прочность и эластичность, что отражается на состоянии сосудистой стенки и связочно-суставного аппарата.

Синдром был открыт в 1875 году офтальмологом из Америки Э. Вильямсом. Он обнаружил полное смещение хрусталика глаза от своего нормального положения у брата и сестры, которые имели высокий рост и чрезмерную подвижность суставов с рождения. Спустя несколько лет детский врач из Франции А. Марфан вел наблюдения за девочкой 5 лет с прогрессирующими аномалиями скелета, чрезмерно длинными конечностями и «паучьими пальцами». Он дал четкое описание патологии, благодаря чему синдром получил его имя.

мальчик с синдромом Марфана

Клиническая симптоматика синдрома весьма полиморфна. Это связано с наличием пораженной соединительной ткани во всех внутренних структурах организма. Системная соединительнотканная недостаточность проявляется признаками поражения скелета, сердца и сосудов, глаз, кожи, ЦНС, легких. Подобные патологические изменения формируются внутриутробно у плода. Симптоматика синдрома варьируется от стертых форм до процессов, несовместимых с жизнью.

Больные имеют диспропорциональные конечности, рост выше среднего, вытянутые пальцы, гипермобильные суставы, худощавое тело, готическое небо, неправильный прикус, глубоко расположенные глаза. Они страдают гигантизмом, миопией, эктопией хрусталика, изменением формы грудины, кифосколиозом. Клинические признаки синдрома обусловлены гиперрастяжимостью тканей.

Синдром Марфана — наследственная коллагенопатия, встречающаяся у 1 из 10000-20000 человек. Патология обнаруживается повсеместно, среди людей любой национальности, пола и места проживания – одинаково часто как среди жителей юга, так и севера. В семейных парах, где отцу больше 35 лет, чаще рождаются больные дети.

Диагностика патологии основывается на данных наследственного анамнеза, визуального осмотра, результатах дополнительных исследований. Пациенты с синдромом Марфана внешне похожи друг на друга. Специалисты по внешнему виду могут предположить наличие недуга. Лечение болезни медикаментозное и оперативное, заключающееся в устранении структурных и функциональных нарушений в сердечной мышце, зрительном анализаторе, костно-суставном аппарате. Оперативное вмешательство показано в тех случаях, когда лекарственное и физиотерапевтическое лечение не дает положительных результатов. Если недуг не лечить, продолжительность жизни больных ограничится 30—40 годами. Причиной их смерти становится разрыв аорты или острая коронарная недостаточность. Современная медицина позволяет пациентам успешно лечиться и полноценно жить до самой старости.

Диагностика заболевания

Есть несколько критериев, на основании которых врач может заподозрить у пациента наличие данной патологии. Например, врач обязательно назначит дополнительные исследования, если он видит явные физиологические признаки синдрома. Например, если у пациента ярко выраженная деформация грудной клетки, удлиненные конечности, двусторонний вывих хрусталика.

Для диагностики используется ряд инструментальных методов:

Метод исследования

Особенности проявления синдрома Марфана

ЭКГ У пациента с данным синдромом будет явно выраженная аритмия, а также будет отмечаться гипертрофия сердечной мышцы.
ЭхоКГ Диагноз может быть подтвержден на основании расширения аорты. При синдроме Марфана наблюдаются нарушения строения клапанов, могут быть повреждены хорды. Одним из признаков патологии является увеличение левого желудочка.
Рентген При возникновении патологии наблюдается увеличение аорты в ее восходящей части.
КТ или МРТ Исследования позволяют подтвердить или опровергнуть отклонения в строении сосудов. При помощи КТ или МРТ можно установить наличие повреждений в сердечных клапанах или стенках.
Аортография Применяется при необходимости установить наличие аневризмы.

Врач выполняет ряд тестов. Например, специалист может попросить пациента согнуть кисть и сжать руку в кулак так, чтобы большой палец оказался внутри него. Если при этом большой палец выглядывает за пределы руки, то это является признаком паучьего пальца.

Также врач оценивает состояние других пальцев. Например, при синдроме Марфана длина среднего будет более 10 см. Врач рассчитывает соотношение длины кисти руки (измеряется в см) и самого тела (измеряется в м). Если соотношение превышает 11%, то это также говорит об отхождении от нормы.

Еще один тест заключается в том, что врач пробует обхватить запястье пациента большим пальцем и мизинцем. Если у человека нет синдрома Марфана, то обхватить руку не получится. Однако при наличии патологии не составит никакого труда выполнить эту манипуляцию.

Врач может назначить дополнительные исследования. Например, может потребоваться биомикроскопия тканей глазных яблок. Также требуется визит к травматологу, который сможет определить наличие повреждений в суставах и позвоночнике.

Лечение синдрома Марфана

Синдром Марфана (известные люди сотни лет назад не имели возможности облегчить свое состояние) не лечится, но есть возможность облегчить состояние пациента. Есть возможность затормозить процесс развития патологии. Однако все зависит от степени поражения. Применяется профилактическая медикаментозная терапия при помощи бета-блокаторов, витаминов и антиоксидантов.

В большинстве своем лечение направлено на вторичные поражения, которые были вызваны синдромом Марфана. Например, врач может прописать медикаменты, укрепляющие сердечно-сосудистую систему.

Если от данного синдрома страдает беременная женщина, то роды проводятся с выполнением кесарева сечения. При резком ухудшении здоровья женщины может быть показано прерывание беременности. В противном случае есть большой риск летального исхода как для самой пациентки, так и для плода.

Для того, чтобы нормализовать зрение, врач может назначить операцию. Для этого при помощи классических инструментов или лазера производится замена хрусталика глаза. Вместо него устанавливается искусственный аналог.

При серьезных деформациях скелета может быть назначено эндопротезирование, пластика грудины (торакопластика) и мероприятия по стабилизации поясничных и шейных отделов (обычно для этого используют металлические пластины). Также может потребоваться процедура по удалению гланд и аденоидов.

Данная процедура выполняется еще в детском возрасте. В противном случае ребенок будет более подвержен сезонным заболеваниям, простудам, аллергиям.

Для облегчения болевого синдрома и дискомфорта врачи могут назначить миорелаксанты или препараты болеутоляющего типа. Также состояние облегчается путем проведения массажа и физиотерапии.

Лечебная физкультура и режим

Синдром Марфана (известные люди несмотря на такой диагноз продолжали заниматься любимым делом) может приводить к сильному дискомфорту. Чтобы облегчить состояние, рекомендуется заниматься лечебной физкультурой. Особенно это важно в совсем юном возрасте. Тогда опорно-двигательный аппарат будет развиваться максимально правильно.

Для того, чтобы добиться наилучшего результата, рекомендуется посещать с ребенком санатории, оздоровительные комплексы, лечебные курорты. Главная задача лечебной физкультуры заключается в лечении суставов, устранении заболеваний сердечно-сосудистого аппарата.

Если начать проводить подобные процедуры как можно раньше, то результаты будут более благоприятными. Согласно статистике, у 80% детей наблюдаются заметные улучшения состояния после курса лечебной физкультуры. Комплекс упражнений должен разработать врач.

Для каждого отдельного пациента подбирается отдельная гимнастика. Важно учитывать нагрузки, которые допустимы для пациента. Упражнения должны быть направлены на увеличение мышечной массы. Благодаря этому диаметр аорты стабилизируется и налаживается работа сердца, а также дыхательной системы.

После комплекса таких мероприятий дети с синдромом Марфана демонстрируют серьезные улучшения моторики. Также занятия положительно сказываются на их состоянии, настроении. Улучшается успеваемость в школе.

При подобных мероприятиях очень важно придерживаться правильного режима:

  • Физические нагрузки не должны быть повышенными. Для пациента должна быть разработана упрощенная программа занятий. Лучше всего, если пациент будет посещать специальную реабилитационную группу.
  • Наряду с лечебной физкультурой, нельзя посещать дополнительные спортивные секции. Нужно исключить тяжелую физическую работу. В противном случае на организм будут оказываться повышенные нагрузки.
  • Не стоит работать на вредном производстве или контактировать с веществами, которые могут ухудшить здоровье. В домашних условиях нужно избегать химических чистящих и иных средств, красок, лаков. Не стоит выполнять работы при повышенном температурном режиме. Следует избегать нервных перенапряжений.
  • Нужно сменить место жительства, если климат слишком жаркий. Также нельзя находиться в местах с повышенными показателями радиационного фона.

Прогноз

Прогнозы довольно неоднозначны, так как все зависит от выносливости организма пациента, скорости развития патологии и многих других факторов.

Если есть серьезные нарушения в работе сердца и других важных систем, то длительность жизни даже при условии методов современной медицины может составить до 50 лет. Однако нужно учитывать, что по мере взросления пациента повышается риск внезапной смерти.

За всю историю синдром Марфана поразил многих известных людей. Но если учитывать, каких успехов они смогли добиться даже при наличии такого отклонения, можно с уверенностью сказать, что с данной патологией можно жить. Если учесть методы современной медицины, то сегодня качество жизни пациентов с данным диагнозом намного лучше.

Синдрома Марфана – продолжительность жизни

Если раньше люди с выраженной формой арахнодактилии жили недолго, то сейчас средняя продолжительность жизни составляет 40-50 лет. Это возможно при постоянном наблюдении у разных врачей, правильной профилактике, здоровом образе жизни. Продолжительность жизни при синдроме Марфана во многим зависит от того, проводится или нет хирургическая коррекция офтальмологических, суставных, сердечных нарушений. Комплексный подход, своевременное лечение долихостеномелии позволяют повысить качество жизни человека с диагнозом арахнодактилия даже при неонатальной форме.

Что это за болезнь?

Впервые об этом синдроме заговорил американский офтальмолог Э. Вильямсон. В 1875 г. он обратил внимание на брата и сестру, которые отличались слишком высокой подвижностью суставов и высоким ростом.

Через несколько лет педиатр А. Марфан начал публиковать свои первые работы, описывающие наблюдения за 5-летней пациенткой, которая страдала от прогрессирующего изменения скелета. Ее конечности были слишком длинными для ее возраста. Также Марфан ввел понятие «паучьи пальцы». Это еще один из симптомов данного синдрома.

Если говорить о классическом проявлении патологии, то она выражается в чрезмерно большом росте и вытянутых конечностях. Кроме этого, большинство пациентов страдают от недостаточного количества жировой клетчатки. Из-за этого люди становятся очень худыми, внешне они могут походить на ходячий скелет.

Сам скелет удлиняется за счет изменения трубчатых костей. Суставы становятся гипермобильными. Дополнительно у пациентов наблюдаются проблемы со зрением, у некоторых развивается частичная или полная слепота.

В медицинской среде есть даже такое понятие, как триада Марфана. Речь идет о 3-х основных признаках патологии – изменении скелета, ухудшении зрения и проблемах с сердечно-сосудистой системой. Это 3 неотъемлемых признака патологии.

Известные люди с синдромом Марфана

Хоть синдром Марфана – очень редкое заболевание, есть немало знаменитостей, больных синдромом Марфан: Фло Хайман (призер Олимпийских игр по волейболу), Джон Тавенер (композитор), Джоуи Рамон (музыкант), Лесли Хорнби (фотомодель и певица) и другие.

Среди исторических личностей, известных во всем мире, с синдромом Марфана можно выделить:

Музыкант-скрипач Никколо Паганини. Поскольку Паганини умер еще до описания синдрома, данные о его заболевании исследуются по сохранившимся изображениям и дневнику лечащего врача. Скрипач имел характерную деформацию пальцев, высокий рост и худобу, непропорциональное развитие конечностей, впалую грудь, мышечную слабость.

Писатель Ганс Кристиан Андерсен. Имел угловатое лицо, был очень худым и длинноруким, рано заполучил проблемы со зрением.

Президент Америки Авраам Линкольн. Кроме всех внешних признаков синдрома Марфана у Линкольна наблюдались ревматические боли, «разболтанность» суставов, но, в то же время — хорошая физическая выносливость.

Писатель Корней Чуковский. Наличие большого непропорционального носа, длинных конечностей не помешало Чуковскому стать одним из лучших творцов современности и доктором филологии.

Осама Бен Ладен. «Террорист №1» мира имел высокий рост и малый вес и большие проблемы с суставами и позвоночником, а также вытянутый череп и слишком узкое лицо.

Этиологические факторы

Синдром Марфана – врожденная аномалия, отличающаяся следующими генетическими признаками:

  • аутосомно-доминантным типом наследования, при котором больные встречаются в каждом поколении;
  • выраженным плейотропизмом — множественным действием гена;
  • варьирующей экспрессивностью – степенью развития признака, контролируемого данным геном;
  • высокой пенетрантностью – вероятностью фенотипического проявления признака при наличии соответствующего гена.

Синдром развивается в результате мутации гена, кодирующего биосинтез особого белка фибриллина — важной структуры межклеточного вещества, которая обеспечивает эластичность и сократительную способность соединительнотканных волокон. Мутация происходит спонтанно в момент зачатия в яйцеклетке или сперматозоиде. При недостатке фибриллина нарушается процесс формирования волокон. Он перестают быть прочными и упругими, становятся чрезмерно растяжимыми и менее устойчивыми к деформациям. В наибольшей степени повреждению подвержены сосуды и связки.

Фибриллин необходим для работы цинновой связки, с помощью которой хрусталик прикрепляется к ресничному телу. При дефиците белка эта связка ослабляется, что проявляется миопией, подвывихом хрусталика, вторичной глаукомой, снижением остроты зрения. Кроме зрительного анализатора, белок фибриллин содержится в связках аорты и обеспечивает ее устойчивость к нагрузкам. При ослаблении этих связок происходит расширение сосуда и расслоение его стенок. Подобные изменения являются смертельно опасными для человека. При синдроме Марфана часто отмечается поражение двустворчатого клапана, что требует проведения хирургической коррекции.

Классификация

Формы патологии:

  • стертая – у больных имеются незначительные изменения в 1 или 2 системах организма;
  • выраженная – наличие слабовыраженных нарушений в 3 системах или характерных патологических расстройств хотя бы в 1-ой системе.

Характер течения синдрома:

  • прогрессирующий – с течением времени патология нарастает и усугубляется,
  • стабильный – признаки болезни на протяжении многолетних наблюдений остаются неизменными.

Этиологическая классификация:

  • семейная форма — наследуется по аутосомно-доминантному принципу;
  • спорадическая форма — синдром обусловлен случайной мутацией генов во время зачатия.

Симптоматика

Синдром Марфана проявляется разнообразными клиническими признаками, что связано с присутствием соединительнотканных волокон в различных структурах организма. У больных появляются признаки поражения костей и суставов, зрительного анализатора, сердца, сосудов, нервов, легких, кожного покрова.

Симптомы дисфункциональных расстройств внутренних органов возникают на фоне сильной усталости и быстрой утомляемости после незначительных физических нагрузок, миалгии, вялости, мышечной гипотонии, приступообразной цефалгии. По мере роста и развития организма человека черты заболевания становятся более выраженными.

Скелет

Клинические признаки синдрома Марфана, обусловленные поражением костей, мышц и связок:

  1. короткое туловище и длинные ноги,
  2. молоткообразные пальцы стопы,
  3. паучьи пальцы кисти,
  4. худощавое телосложение,
  5. гипотонус мышц,
  6. удлиненное и узковатое лицо,
  7. глубокая посадка глаз,
  8. отсутствие зазоров между зубами,
  9. большой нос,
  10. микрогнатия,
  11. недоразвитые скулы,
  12. большие и низко расположенные уши,
  13. «готическое» небо,
  14. прогения,
  15. гиперподвижность суставов,
  16. деформированная грудная клетка в виде воронки или киля птицы,
  17. искривление позвоночника,
  18. смещение вышележащего позвонка относительно нижележащего,
  19. уплощение сводов стопы,
  20. продавливание вертлужной впадины.

Сердце и сосуды

Поражение сердечной мышцы при синдроме Марфана определяет его исход. Обычно возникают дефекты в структуре аорты, легочного ствола, развиваются пороки развития клапанов сердца:

  • дилатация предсердий и желудочков,
  • мешкообразное расширение ограниченного участка аортальной стенки,
  • пролабирование двустворчатого клапана,
  • миксоматоз сердца,
  • кардиомиопатия,
  • разрыв хорд митрального клапана,
  • кальциноз аортального клапана,
  • различные виды аритмии – мерцательная, экстрасистолия,
  • воспаление внутренней оболочки сердца – эндокарда,
  • кардиалгия с иррадиацией в спину, ключицу, руку, плечо,
  • похолодание конечностей,
  • затрудненное дыхание,
  • сердечные шумы,
  • на ЭКГ — признаки ИБС.

Глаза

У лиц с синдромом Марфана развивается патология зрения:

  1. миопия,
  2. смещение хрусталика в сторону,
  3. уплощение роговой оболочки глаза и ее утолщение,
  4. недоразвитие радужки и ресничной мышцы,
  5. страбизм,
  6. катаракта,
  7. асимметричность зрачков,
  8. глаукома,
  9. астигматизм,
  10. дальнозоркость,
  11. колобома глаза,
  12. спазмирование сосудов сетчатки и высокий риск ее отслойки.

Прочие органы

Поражение нервной системы:

  • ишемические и геморрагические инсульты,
  • субарахноидальное кровотечение,
  • выпячивание оболочек спинного мозга.

Ослабление и растяжение дурального мешка проявляется болью в пояснице, ногах, тазу и другими неврологическими признаками, цефалгией.

Поражение бронхопульмональной системы:

  1. скопление воздуха между висцеральным и париетальным листками плевры,
  2. эмфизема легких,
  3. удлинение и перерастяжение альвеол,
  4. ночное апноэ,
  5. рак легких.

У больных пневмотораксом воздух скапливается в плевральной полости, а легкие сжимаются. Их дыхание становится частым и поверхностным, в груди болит, кожные покровы сначала бледнеют, а затем приобретают синюшный оттенок.

Поражение кожи, мягких тканей, внутренних органов:

  • смещение почки в каудальном направлении,
  • цистоцеле,
  • пролапс матки,
  • кисты и новообразования в печени и почках,
  • варикоз,
  • стрии на коже,
  • грыжи.

Больные с синдромом Марфана легко возбудимы, гиперактивны, чрезмерно эмоциональны, часто плаксивы и разражительны. Они имеют неординарные способности и высокий уровень интеллекта.

«Готическое» небо и микрогнатия приводят к возникновению речевых нарушений. При поражении скелета и суставов появляются артралгии и миалгии, развивается ранний остеоартрит.

Синдром Марфана проявляется по-разному у лиц, обращающихся за медицинской помощью. У одних выявляются ярко выраженные признаки патологии, у других симптоматика бывает стертой. Прогрессирование синдрома происходит по мере взросления человека. Клинические проявления определяются локализацией и интенсивностью поражения органов и систем.

Методы диагностики

проявления синдрома Марфана в младшем возрасте

Выявлением синдрома Марфана занимаются специалисты в области генетики, кардиологии, офтальмологии, неврологии, ортопедии. Диагностика патологии включает сбор анамнеза жизни и болезни, выявление типичных клинических признаков, анализ внешнего осмотра и физикальных данных, результатов кардиографического и рентгенографического обследования, посещения офтальмолога, составление родословной у генетика.

Основные диагностические методики:

  1. общий анализ крови и мочи — типичные признаки воспаления;
  2. биохимическое исследование крови позволяет выявить дисфункцию определенного органа, возникшую в результате развития патологического процесса, а также определить первопричину заболевания и назначить правильное лечение;
  3. электрокардиография отображает электрические потенциалы, сформированные в работающем сердце;
  4. эхокардиография – исследование морфологических и функциональных изменений сердца и его клапанного аппарата;
  5. рентгенографическое и томографическое исследование — информативные диагностические методики, обнаруживающие поражение костей, суставов, внутренних органов и мягких тканей;
  6. аортография – рентгенологического исследования аорты с использованием контрастного вещества;
  7. УЗИ внутренних органов,
  8. биомикроскопия и офтальмоскопия,
  9. молекулярно-генетический анализ.

Методы лечения

Синдром Марфана неизлечим. Этиотропной терапии недуга не существует, ведь невозможно заменить гены ребенка. Больным проводят симптоматическую терапию, целью которой является облегчение общего состояния, устранение симптомов и предупреждение тяжелых осложнений.

Медикаментозное лечение:

  • β-адреноблокаторы – «Пропранолол», «Атенолол»;
  • блокаторы кальциевых каналов – «Нифедипин», «Верапамил»;
  • ингибиторы АПФ – «Каптоприл», «Лизиноприл»;
  • коллагеннормализующая терапия – «Алфлутоп», «Румалон», «Структум»;
  • метаболики – «Рибоксин», «Милдронат»;
  • поливитаминные комплексы;
  • антибиотики для профилактики инфекционного эндокардита;
  • антикоагулянты для профилактики тромбоза;
  • антиоксиданты и антигипоксанты – «Коэнзим Q10», «Элькар»;
  • ноотропные препараты – «Пирацетам», «Винпоцетин».

При снижении остроты зрения пациентам с офтальмологическими заболеваниями прописывают очки для постоянного ношения или контактные линзы.

Хирургическое лечение:

  1. оперативное вмешательство на сердце и аорте — протезирование аорты и клапанов сердца, реконструктивные и пластические операции,
  2. операции на глазах — коррекция близорукости лазером, замена хрусталика, устранение глаукомы,
  3. хирургическая коррекция скелета — пластика грудной клетки при ее воронкообразной деформации, стабилизация позвоночника, протезирование крупных суставов.

Людям с марфаноидным фенотипом стертой формы показано физиолечение и ЛФК.

Клинические рекомендации специалистов своим пациентам:

  • ведение здорового образа жизни,
  • ограничение тяжелого труда и физического перенапряжения,
  • отказ от спортивных игр повышенной активности,
  • регулярное посещение специалистов в области кардиологии, офтальмологии, ортопедии, неврологии,
  • нахождение больных под постоянным наблюдением и контролем врачей,
  • периодическое прохождение диагностического обследования.

Прогноз и профилактические мероприятия

Прогноз синдрома Марфана неоднозначный. Он зависит от состояния кардиоваскулярной системы, глаз и скелета больного. При наличии серьезных нарушений со стороны этих органов длительность жизни пациентов ограничивается 40-50 годами, и повышается риск внезапной смерти. С помощью своевременной кардиохирургической коррекции можно улучшить качество жизни больных и вернуть им трудоспособность.

Все пары, в семейном анамнезе которых имелись случаи наследственных заболеваний, должны перед беременностью посетить генетика и заранее сдать все необходимы анализы. Пренатальная диагностика — комплекс мероприятий, проводимых с целью выявления патологии на стадии внутриутробного развития. Она заключается в проведении УЗИ плода и биохимического скрининга материнских сывороточных маркеров. К ее инвазивным методам относятся: биопсия ворсин хориона, исследование околоплодных вод, пуповинной крови и клеток плаценты.

Всем больным необходимо вовремя санировать имеющиеся очаги хронической инфекции в организме — лечить кариес, тонзиллит, синусит с помощью антибиотиков. Это крайне важное мероприятие, поскольку у лиц с синдромом Марфана иммунитет ослаблен. Им следует закаляться, правильно питаться, оптимизировать режим дня, полноценно спать, подолгу гулять на свежем воздухе, бороться с вредными привычками, избегать конфликтных ситуаций и стрессов.

Аутосомно-доминантные заболевания

При аутосомно-доминантном наследовании гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных доминантные мутации не приводят к полной инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением его количества (так называемая гаплонедоста-точность), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства.

Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания могут носить семейный характер и передаваться из поколения в поколение, причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного. Такой тип передачи заболевания иногда называют наследование «по вертикали». Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровыми, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов.

По некоторым данным около 80% синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования являются следствием мутаций de novo в половых клетках отцов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больными или наоборот. Пенетрант-ность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Напомним, что термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В.Тимофеевым-Ресовским. Об этом крупном ученом генетике и интереснейшем человеке петербургский писатель Даниил Гранин написал повесть «Зубр».

Доминантные мутации в гомозиготном состоянии у больных встречаются редко, и, как правило, они ассоциированы с более тяжелой клиникой. Так, при гетерозиготном носительстве доминантной мутации в гене рецептора липопротеинов низкой плотности у больных семейной гиперхолестеринемией ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда развиваются в возрасте 30-40 лет, тогда как при гомозиготном носительстве — в первой декаде жизни. При доминантном типе наследования не происходит накопления мутаций в популяции, так как больные часто не оставляют потомства в силу тяжести своего состояния. Многие доминантные заболевания проявляются в достаточно позднем возрасте.В конце прошлого века было показано, что самыми распространёнными аутосомно-доминантными заболеваниями являются наследственные опухолевые синдромы. Их суммарная частота в различных популяциях достигает 1%, причем чаще всего обусловливающие их мутации передаются из поколения в поколение, а не возникают de novo.

Наследственные дисплазии соединительной ткани

Наследственные дисплазии соединительной ткани — это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Большинство этих заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу. Ведущая роль в поддержании структурной целостности различных соединительных тканей принадлежит коллагенам, большому семейству близкородственных внеклеточных матриксных белков, составляющему более 30% общей массы белков тела млекопитающих. Открытие около 40 коллагеновых генов и расшифровка их молекулярной природы создали предпосылки для изучения молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных коллагенопатий — гетерогенной группы из более чем 70 моногенных заболеваний.

Наиболее известным генетическим вариантом наследственной дисплазии соединительной ткани является синдром Марфана. Долгое время предполагали, что это заболевание обусловлено мутациями в одном из коллагеновых генов. Однако оказалось, что при синдроме Марфана первичным биохимическим дефектом является нарушение структуры фибриллина 1 — структурного белка микрофибриллярных эластических волокон внеклеточного матрикса. Наряду с этим, описаны другие аутосомно-доминантные заболевания, при которых у больных наблюдается марфаноподобный фенотип. Остановимся более подробно на этих двух группах наследственных дисплазии соединительной ткани.

Наследственные коллагенопатии

В настоящее время известно 27 различных типов коллагеновых белков. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных альфа-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми альфа-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно. Каждая альфа-цепь кодируется собственным геном, поэтому разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков. Биосинтез зрелых коллагенов сопровождается необычно большим числом пост трансляционных модификаций, так что на одной молекуле проколлагеновой полипептидной цепи осуществляется более 120 реакций. В этих превращениях принимают участие более десятка различных ферментов. Все зрелые коллагеновые белки способны к образованию крупных су-прамолекулярных агрегатов. На рис.45 показаны основные этапы биосинтеза коллагена.

Любая альфа-цепь содержит коллагеновой домен, на всем протяжении которого за исключением короткого С-терминального участка каждая третья аминокислота является глицином. Таким образом, молекулярная формула коллагенового домена может быть записана как (Gly-X-Y)n, где X и Y — аминокислоты не-Gly типа. Различные коллагеновые альфа-цепи различаются по количеству и протяженности (Gly-X-Y)-MOTHBOB в коллагеновом домене и по конкретному содержанию аминокислот в X и Y положениях. Присутствие глицина, самой маленькой из аминокислот, в каждом третьем положении коллагеновых полипептидных цепей существенно для их правильного скручивания в тройную спираль, так как глицин при этом занимает ограниченное пространство в центре триплекса. Поэтому любые мутации, приводящие к замене глицина на другую аминокислоту, будут сопровождаться локальными нарушениями структуры тройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена. К тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С-концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу «застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее тяжелым, если в результате мутации альфа-цепь полностью утрачивает способность участвовать в формировании зрелых коллагеновых молекул. Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции или затрагивающие N-концевые районы альфа-цепи коллагена. При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только нормальные полипептиды, мутантные альфа-цепи в нее не входят и вскоре после синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. В результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена. Заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу.

Коллагены I, II и III типов являются мажорными и составляют более 90% всех коллагенновых белков. Они способны формировать крупные высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования.

Коллаген I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно представлен в костной системе, сухожилиях и коже. Коллаген II типа является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III типа является основным компонентом стенок сосудов и кишечника. В базальных мембранах присутствует коллаген IV типа. V коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген VI типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса. Коллагены VII и XVII типов присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл. Коллагены VIII и XVIII типов найдены в эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета. Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов, способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса. Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами наследственных коллагенопатий, найдены в 25 коллагеновых генах, участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов. Клинические проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями.

Синдром Элерса-Данло

Классические варианты синдрома Элерса-Данло, характеризующиеся гиперрастяжимостью и истончением кожи, гипермобильностью суставов, неровным ростом зубов, деформацией ногтей, скелетными аномалиями, пролабированием клапанов сердца и др. клиническими проявлениями, обусловлены дефектами коллагена V типа.

Рисунок 1. Больной с синдромом Элерса-Данло

Наиболее тяжелым является «артериальный» тип заболевания, так как может сопровождаться разрывами артерий и перфорацией внутренних органов. При этом дефектным оказывается коллаген III типа, обильно представленный в стенках сосудов и кишечника. При VII типе синдрома Элерса-Данло, характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лёгкой ранимостью кожи, выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL1A1 и COL1A2 коллагена I типа. Все мутации, идентифицированные у больных с данным типом заболевания затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена.

Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, являются дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз.

Пролапс митрального и других клапанов сердца также может сопровождать наследственные коллагенопатий. В частности этот симптом входит в структуру синдрома Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло.

Синдром Марфана и другие наследственные синдромы с марфаноподобным фенотипом

Синдром Марфана впервые описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. У больных наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения. Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана. Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи.

Рисунок 3. Родные братья с синдромом Марфана.

Для синдрома Марфана характерны выраженная плейотропия, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана, ставится при наличии минимум пяти симптомов — аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени — гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина.

Распространенность заболевания в разных популяциях варьирует в пределах от 1:5 до 1:25 тысяч населения. Причиной развития классических форм заболевания 1 типа являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина 1 — корового гликопротеина микрофибрилл эластических волокон внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина 1 (FBN1) картирован в области 15q21.1, и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноподобного типа до тяжелых неонатальных форм синдрома Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни. При этом мутации, ассоциированные с тяжелыми формами синдрома, локализованы в определенных экзонах гена FBN1. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что мутации в гене фибриллина уникальны, то есть описаны у больных только одной или значительно реже двух или нескольких неродственных семей. Подавляющее большинство из них приводят к классическим формам синдрома Марфана. Однако описаны другие аллельные варианты синдрома, выделяемые клиницистами в самостоятельные нозологические формы -табл. 1.

Важную роль в патогенезе синдрома Марфана играет трансформирующий фактор роста бета (Tgf|3), латентная форма которого непосредственно связана с фибриллином 1. Предполагается, что при снижении уровня фибриллина 1 повышается активность Tgf|3, следствием чего является высвобождение протеаз, участвующих в медленной деградации эластических волокон и других компонентов внеклеточного матрикса. Однако эти предположения требуют дополнительного экспериментального подтверждения.

Наряду с синдромом Марфана и его аллельными вариантами, известны другие марфаноподобные аутосомно-доминантные заболевания, не связанные с мутациями в гене FBN1. Так, мутации в гене FBN2, кодирующем изоформу 2 фибриллина, найдены у больных синдромом Билса — арахнодактилия, контрактуры суставов кистей рук, ки-фосколиоз, аномальная форма ушных раковин, генерализованная остео-пения, которая может способствовать развитию деформаций различных отделов опорно-двигательного аппарата. Для данного заболевания патология сердечно-сосудистой системы и органа зрения не характерны. При редком атипичном варианте синдрома Марфана найдены мутации в одном из генов коллагена I типа (COL1A2). Марфаноподобный фенотип наблюдается также при прогрессирующей диафизарной дисплазии 1 типа Камурати-Энгельманна, вызванной мутациями в гене Tgfpi -TGFBL Второй тип синдрома Марфана связан с мутациями в гене рецептора 2 Tgfpi — TGFBR2. Мутации в гене TGFBR1 найдены у больных синдромом Фурлонга — марфаноподобной болезнью II типа, сочетающейся с краниосиностозом и умственной отсталостью. Аллельным вариантом каждого из этих двух заболеваний является синдром аневризмы аорты Лоеса-Диетза. Этот синдром часто путают с синдромом Марфана, так как оба заболевания имеют перекрывающиеся спектры клинических проявлений. В таблице 1 представлены варианты наследственных скелетных дисплазии с марфаноподобным фенотипом.

Таблица 1.

Некоторые аллельные варианты синдрома Марфана и наследственные скелетные дисплазии с марфаноподобным фенотипом

Нозологическая форма Основные клинические критерии диагностики Ген, первичный биохимический дефект
Синдром Марфана, тип 1 дилатация или расслоение аорты, вывих/подвывих хрусталика, тяжёлая миопия, скелетные аномалии — высокий рост, долихостеномелия, арахнодактилия, деформация грудины, сколиоз, кифоз, дуральная эктазия и др. FBN1, фибриллин 1, коровый компонент микрофибрилл эластических волокон
Марфаноидный скелетный синдром марфаноидный фенотип без сердечно-сосудистых и глазных аномалии
Эктопия хрусталика, семейная эктопия хрусталика, мягкие скелет- ные проявления, отсутствие кардио-васкулярной патологии
MASS-синдром (Mitral valve, Aorta, Skeleton Skin) пролапс митрального клапана, рас- ширение корня аорты, скелетные аномалии, истончение, атрофические полосы (стрии) кожи, ранняя миопия
Синдром Марфана в сочетании с синдромом Шпринтцен-Голдберга фенотипические проявления синдрома Марфана в сочетании с краниосиностозом, скафоцефалией, гипотонией, эндофтальмом, гипе- рэластичностью кожи, ректальным диастазом, вертикальной таранной костью и умственной отсталостью
Синдром Вейла-Марчезани, аутосомно-доминантный низкий рост, брахидактилия, туго- подвижность суставов и аномалии хрусталика

Наследственные факоматозы

Факоматозы характеризуются сочетанным поражением нервной системы, кожных покровов и внутренних органов. Это название впервые предложил в 1923 году голландский офтальмолог J. van der Hoeve, описавший опухолевидные невоидные образования на сетчатке глаз при ту-берозном склерозе. Термин происходит от греческого слова «факон» — невус. Для многих факоматозов характерна варьирующая экспрессивность. Наряду с тяжелыми клиническими формами, отличающимися крайне неблагоприятным прогнозом, существуют стертые и олигосимптомные варианты. Наследуются факоматозы преимущественно по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, достигающей во многих случаях 75-90%. Факоматозы подразделяются на две большие группы: бластоматозы (нейрофиброматоз, туберозный склероз) и ангио-матозы (цереброретинальный ангиоматоз — синдром Гиппеля-Линдау, атаксия-телеангиэктазия, энцефалотригеминальный ангиоматоз и др.). Все факоматозы обусловлены мутациями в генах, относящихся к классу супрессоров опухолей.

Нейрофиброматоз I типа или болезнь Реклингхаузена-Уотсона -наиболее распространенная форма факоматоза с частотой среди населения 1:2500-3000. Клинически нейрофиброматоз I типа характеризуется тетрадой симптомов, описанных еще в 1930 F. J. Darier. (1) На коже туловища и конечностей больных наблюдаются разнокалиберные «кофейные» пятна, в динамике имеющих тенденцию к нарастанию по количеству и размеру. Кожные изменения могут также проявляться в виде участков депигментации, телеангиэктазий, гипертрихоза-рис.56. (2) Характерными клиническими проявлениями заболевания являются доброкачественные опухоли кожи и подкожной клетчатки — нейрофибромы, состоящие из смеси клеток Шванна и фибробластов. (3) Часто наблюдаются опухоли нервных стволов и окончаний, значительно варьирующие по форме, величине, количеству. (4) Для многих больных характерно отставание в физическом и умственном развитии различной степени выраженности.

Ген NF1 характеризуется необычайно высокой частотой возникновения мутаций. Более 50% пациентов имеют вновь возникшие мутации, причем в подавляющем проценте спорадических случаев (90%) мутации имеют отцовское происхождение. Наиболее вероятным механизмом этой мутационной нестабильности, выражающейся в форме геномного импринтинга, является нарушения процесса метилирования гена NF1. Белок, дефектный при нейрофиброматозе I типа получил название нейрофибромин. Он активно экспрессируется в эндотелии сосудов и в гладко-мышечных клетках. В 80% случаев мутации в гене NF1 приводят к преждевременному окончанию синтеза белка. Большая часть из них представлена протяженными внутригенными перестройками. Соматические мутации в гене NF1 идентифицированы в опухолевых клетках злокачественных меланом, нейробластом, анапластических астроцитом, спорадических карцином кишечника и других тканей.

Нейрофиброматоз II- типа встречается с частотой 1 на 33-40 тысяч новорожденных. Болезнь дебютирует, в среднем, в возрасте 21-22 лет. Выделяют центральную и спинальную формы заболевания. Клиническая картина определяется локализацией опухолей в веществе головного и спинного мозга. Опухоли мозга могут сопровождаться повышением внутричерепного давления, в результате которого появляется головная боль, рвота. Очаговая симптоматика зависит от места расположения опухоли и вовлечения в процесс черепно-мозговых нервов. Наиболее часто поражается слуховой нерв: невринома слухового нерва может быть одно- или двусторонней, причем в последнем случае может отмечаться грубая деформация продолговатого мозга. У больных с центральным нейрофиброматозом II типа, наряду с типичными двусторонними мультифокальными акустическими невриномами (опухолями восьмого краниального нерва, производными от клеток Шванна), могут развиваться менингиомы, билатеральные вестибулярные шваниомы, шваниомы дорзальных корешков спинного мозга и presenile lens opacities. Также как и при нейрофиброматозе I типа частыми являются изменения со стороны костной системы (задержка роста, сколиоз, кифоз, псевдоартроз, локальный гигантизм). У большинства пациентов с нейрофиброматозом II типа кофейные пятна и периферические нейрофибромы либо полностью отсутствуют, либо их число не превышает шести.

Наследование нейрофиброматоза II типа имеет те же особенности, что и при заболевании I типа, хотя и менее выраженные. Геномный им-принтинг выражается в более раннем дебюте и тяжелом течении заболевания при получении мутантного аллеля от матери, по сравнению с теми пациентами, которые унаследовали свою мутацию от отца. Потеря и/или аберрантное состояние локуса NF2 является важным элементом развития не связанных с нейрофиброматозом II спорадических швани-ом и менингиом, которые вместе составляют около 30% всех первичных опухолей мозга. Так что продукт гена NF2 также относится к супрессорам опухолей.

Туберозный склероз, описанный французским неврологом D.-M. Bourneville (1880) и английским дерматологом J. J. Pringle (1890), представляет собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Популяционная частота заболевания различна в разных возрастных группах — 1 на 30 000 среди взрослых и вдвое больше — 1 на 15 000 — среди детей в возрасте до 5 лет.

Туберозный склероз или эпилойя (эпилепсия плюс анойя — умственная отсталость) характеризуется триадой симптомов: а) кожными изменениями б) судорожными припадками; в) психическими расстройствами со значительным снижением интеллекта. Клинические проявления заболевания складываются в зависимости от преимущественного поражения головного мозга (в виде разрастания глии и появления атипичных муль-типолярных клеток в области бугорков), либо кожных покровов. Для последних характерно сочетание пигментированных пятен с участками депигментации в различных отделах туловища и конечностей. Специфичны изменения кожи, часто наблюдаемые в поясничной области в виде «шагреневой кожи». Возможно проявление фиброзного ангиоматоза в области крыльев носа и подбородка. Типичны ахромичные листовидные пятна, околоногтевые фибромы, аденоматозные разрастания сальных желез в виде «adenoma sebaceum» на спинке носа и в виде «бабочки» на щеках. У большинства больных уже в детском возрасте имеется та или иная степень снижения интеллекта, нарастающая в процессе жизни больного. Умственная отсталость встречается примерно у 70% больных и усугубляется вследствие деструкции мозга. Возможны изменения со стороны глаз в виде застойных сосков или атрофии зрительных нервов, эндокринные нарушения, пороки развития внутренних органов.

Первыми признаками заболевания у детей в возрасте 3-4-х месяцев могут явиться судорожные припадки тонического характера, затем они становятся полиморфными, плохо поддаются лечению. Иногда на глазном дне в области диска зрительного нерва обнаруживаются специфические разрастания, носящие название «тутовая ягода». Для младенческой формы заболевания характерны кардиальные и глазные гамартомы. Неврологические и психические нарушения являются результатом гамар-томных туберозных образований по ходу мозговых оболочек, извилин коры головного мозга. Чаще они появляются в области базальных ганглиев, стенок желудочков мозга, реже в области мозжечка, продолговатого мозга. Гамартомы представляют собой скопления атипичных ги гантских ганглиозных клеток, а в стенках желудочков содержат, кроме того, ангиоматозную ткань. Возможно вовлечение в опухолевый процесс других органов — почек, печени, сердца с последующей склонностью к малигнизации.

Туберозный склероз представляет собой генетически гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний со сходной клинической картиной. Примерно 40% семей с туберозным склерозом имеют I тип заболевания, обусловленный мутациями в гене TSC1, локализованном в области 9q32-34. В подавляющем большинстве оставшихся семей болезнь обусловлена мутациями в гене TSC2, расположенным в области 16р13.3. Это II тип туберозного склероза. Белки, кодируемые генами TSC1 и TSC2, были названы гамартином и туберином соответственно. Эти два белка взаимодействуют друг с другом с образованием туберин-гамартинового комплекса, участвующего в негативной регуляции инсу-линового сигнального пути. Гиперэкспрессия в системе in vitro каждого из генов TSC подавляет рост и пролиферацию клеток, а также изменяет их морфологию.

В гене TSC2 обнаружено несколько сотен различных мутаций, значительная часть которых составляют протяженные внутригенные деле-ции. Подавляющее большинство мутаций гене TSC1 приводит к образованию укороченных форм белка — это небольшие делеции, инсерции и нонсенс мутации. Для туберозного склероза характерна высокая частота возникновения новых мутаций, достигающая по разным оценкам 60-65%. В целом, мутации в генах TSC1 и TSC2 объясняют подавляющее большинство семейных и примерно половину спорадических вариантов туберозного склероза с превалирующим вкладом гена TSC2 во втором случае. Клиническая диагностика двух генетических форм заболевания, обусловленных мутациями в генах TSC1 и TSC2, практически невозможна, хотя очевидно, что умственная отсталость значительно чаще встречается у носителей мутаций в гене TSC2. Молекулярная диагностика туберозного склероза достаточно трудоемка из-за генетической гетерогенности заболевания, большого количества экзонов и разнообразия мутаций в каждом из двух генов.

Причины возникновения

Это аутосомно-доминантное состояние, генетическое заболевание, передается от родителей к ребенку через гены.

Вызван мутациями в гене FBN1. Мутации FBN1 связаны с широким континуумом физических функций, от изолированных особенностей до тяжелой и быстро прогрессирующей формы у новорожденных.

Особенности расстройства чаще всего обнаруживаются в сердце, кровеносных сосудах, костях, суставах и глазах.

Некоторые особенности – например, расширение аорты (расширение основного кровеносного сосуда, которое переносит кровь от сердца к остальной части тела) – может быть опасным для жизни. Также могут быть затронуты легкие, кожа, нервная система. Патология не влияет на интеллект.

Распространенность – 1 из 5 000 человек, включая мужчин и женщин всех рас и этнических групп. Около 3 из 4 наследуют его, то есть получают генетическую мутацию от родителя, у которого она есть.

Тип наследования при котором заболевший первый в семье – называется спонтанной мутацией.
Существует 50-процентный шанс, рождения ребенка с генетической мутации от пораженных родителей.

Люди с синдромом Марфана рождаются вместе с ним, но особенности расстройства не всегда присутствуют сразу. У некоторых людей есть много особенностей при рождении, включая серьезные состояния, такие как расширение аорты.

У других меньше симптомов, например, молодые не имеют признаков, пока не станут взрослыми. Некоторые особенности, особенно те, которые влияют на сердце и кровеносные сосуды, кости или суставы, со временем ухудшаются.

Это делает очень важным получение точной ранней диагностики и лечения.

Без этого человек подвергается риску от потенциально опасных для жизни осложнений. Чем раньше началось лечение, тем лучше результаты.

Почти половина людей, страдающих синдромом Марфана, этого не знают.

История заболевания

В 1876 г. симптомы неизвестной патологии были отмечены доктором Вильямсом, но клинические наблюдения проводились гораздо позже — в 1896 г. педиатром из Франции А. Марфаном. Врач в течение 5-ти лет оценивал состояние девочки с неизученными ранее аномалиями, заключающимися в прогрессировании дистрофии скелета и мышечной ткани.

К середине 20-го века имелось множество описанных случаев, когда у больных наблюдались симптомы, близкие к патологии Марфана, и все они относились к заболеваниям наследственного типа. Среди таких случаев — расслоение аорты, пороки сердца, эктопия хрусталиков, сопровождающиеся деформацией костей (грудной клетки, позвоночника) и внешними отклонениями от нормы (высокий рост, худоба, длинные конечности). Американским генетиком МакКьюсиком было проведено детальное исследование мутаций хромосом и открыта новая группа заболеваний соединительной ткани.

Диагностика синдрома Марфана: анамнез и показатели

Существует более 200 различных мутаций гена FBN1, молекулярные исследования позволяют определить более 95% случаев генетических дефектов. Но такие анализы могут занять много времени и довольно дорогие, поэтому почти всегда пытаются провести диагностику на основе клиники.

Учитывая большое количество симптомов и многие сопутствующие заболевания, чтобы облегчить задачу врачей, был разработан единый стандарт диагностики. Он предусматривает наблюдение за 7 аппаратами организма, а именно двигательным аппаратом, сердечно-сосудистой системой, легкими, глазами, нервной системой, генетическими маркерами, психикой.

Диагноз Синдрома Марфана ставится, когда у пациента имеется по крайней мере, два признака, которые касаются дву разных аппаратов и, по крайней мере, незначительный симптом в третьей системе. Это при отсутствии семейной истории заболевания. При наличии в семейной истории синдрома Марфана, чтобы диагностировать заболевания достаточно одного «большого» симптома и одного «малого» в разных системах организма.

Лечение синдрома Марфана – лекарства и вмешательства

Не существует никакого постоянного лечения синдрома Марфана, поэтому лечение, как правило, заключается в предотвращении и контроле возможных осложнений.

Лекарства от синдрома Марфана

Лекарства при синдроме Марфана используются, в основном, чтобы сохранить под контролем артериальное давления для предотвращения чрезмерного увеличение аорты.

В последние годы используется метод лечения, действие которого основывается на ингибировании TGFβ. Данная терапия так же, главным образом, защищает от расширения аорты.

Хирургия при синдроме Марфана

Также используют различные хирургические методы лечения для исправления некоторых недостатков, типичных для синдрома Марфана, такие как уменьшение сколиоза, исправление аорты, восстановление рефракции глаз.

Синдром Марфана – причины

Генетическое заболевание очень редкое и недостаточно обследованное. Если говорить о причинах синдрома Марфана, самым правильным считается предположение о генетической мутации белка фибриллина. Это происходит спонтанно в момент зачатия в яйцеклетке или сперматозоиде. Можно выделить основные причины, способствующие появлению синдрома:

  • наследственность;
  • возраст отца (старше 35 лет).

Другие тесты

Используются для диагностики компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) нижней части спины. Эти тесты помогут доктору узнать, есть ли у вас проблема, очень распространенная у людей с синдромом Марфана, которая называется дуральная эктазия (припухлость мешка вокруг позвоночника).

В скелетной системе арахнодактилия может быть оценена (рис. 2) с помощью признака большого пальца Стейнберга (за пределами локтевой границы руки) и знак запястья Уокер-Мердок (большой палец и пятый палец перекрываются вокруг запястья).

Отношение верхних к нижним сегментам у взрослого человека менее 0,86 или отношение длины к высоте более 1,05 являются объективными показателями габарита марфаноидного тела.

Нижний сегмент измеряется как расстояние от симфиза лобка до пола, а верхний сегмент рассчитывается путем вычитания этого расстояния от высоты. Один из восьми основных скелетных признаков в нозологии Гента (четыре должны присутствовать, чтобы скелетная система стала главным критерием) – это протрузия, которая обнаруживается при помощи рентгена таза.

Рисунок 2. Арахнодактилия. (A) Знак большого пальца Стейнберга. Большой палец выходит за пределы локтевой границы руки. (B) Знак Walker-Murdoch. Пальцы перекрываются вокруг запястья. Оба симптома должны присутствовать для диагностики арахнодактилии в соответствии с диагностическими критериями Гента

Чтобы избежать ненужного лучевого облучения, исследование должно проводиться только тогда, когда положительный диагноз можно поставить под нозологией Гента. При аналогичных обстоятельствах для дуральной эктазии следует учитывать сканирование пояснично-крестцового отдела на магнитно-резонансном томографе (МРТ).

Диагностика глазной системы

В глазной системе только дислокация линз рассматривается как главный критерий, другие менее конкретные результаты, такие как близорукость, рассматриваемая как вовлечение глаз.

Рисунок 3. Диаграмма корня аорты, наблюдаемая при эхокардиографии. Диаметр аорты измеряется в кольце аорты (1), синусах Valsalva (2), надаортальном гребне (3) и проксимальной восходящей аорте (4). При синдроме Марфана дилатация обычно начинается с синусов Вальсальвы, поэтому это измерение имеет решающее значение для мониторинга ранней эволюции состояния. Диаметры должны быть связаны с нормальными значениями для возраста и площади поверхности тела.

Дилатация или рассечение аорты являются основными критериями в сердечно-сосудистой системе. Диаметр аорты следует измерять путем трансторакальной эхокардиограммы у синусов Вальсальвы (рис. 3) и относиться к нормальным значениям в зависимости от возраста и площади поверхности тела (БСА).

Диагностика сердечно-сосудистой системы

Риск диссекции аорты возрастает по мере увеличения диаметра корня аорты. В некоторых случаях могут быть полезны другие методы визуализации, такие как трансэзофагеальная эхокардиография, МРТ или компьютерное томографическое сканирование (рис. 4).

Рисунок 4 (A) Парасагиттальное дыхание удерживает изображение магнитного резонанса T1 (МР), показывает выраженную дилатацию корня аорты с небольшой дилатацией нисходящей аорты у молодого взрослого человека с синдромом Марфана. Линия 1 представляет собой диаметр в пазухах Валсальвы. (B) Парасагиттальная кинематография МР-ангиограмма, показывающая расширенный корень аорты, но с нормальной верхней восходящей дугой и нисходящей аортой у молодого взрослого человека. (C) Осевое (КТ) сканирование, показывающее расширенную восходящую и нисходящую аорту с рассеянным лоскутом вперед в нисходящей аорте и предыдущей хирургией восходящей аорты. (D) Парасагиттальная переформатированная КТ грудной клетки и брюшной полости у одного и того же пациента с контрастностью, показывающая дилатацию всей аорты спиральным рассечением от арки до нижней брюшной аорты.

Многие особенности Марфана, такие как эхокардиографические признаки, эктопия lentis, сколиоз, соотношение верхних и нижних сегментов и протрузия ацетабула, зависят от возраста.

Для молодых с семейной историей синдрома Марфана, которые не показывают диагностических критериев, также для детей, не имеющих семейного анамнеза, без основных симптомов по одной системе, повторные оценки проводят до 18 лет. Это делается для того, чтобы избежать пропущенного развивающегося диагноза, не стигматизируя детей и подростков.

Генетический тест

В некоторых случаях генетическое тестирование предоставляет полезную информацию.

Для людей с семейной историей синдрома генетическое тестирование подтверждает или исключает диагноз.

Оценка пациента с возможным синдромом Марфана

  • Диагноз должен основываться на диагностической нозологии Гента;
  • Первоначальная оценка должна включать персональную историю, детальный семейный анамнез и клиническое обследование, включая офтальмологическое обследование и трансторакальную эхокардиограмму;
  • Диаметр аорты у синуса Вальсальвы (рис. 3) должен быть связан с нормальными значениями в зависимости от возраста и площади поверхности тела;
  • Развитие сколиоза и протрузии ацетабулы зависит от возраста, обычно встречающихся в периоды быстрого роста. В зависимости от возраста показано рентгенографическое обследование для этих признаков;
  • Тазовое МРТ-сканирование для выявления дуральной эктазии показано;
  • Младшие пациенты с подозрением на синдром Марфана, которые не выполняют диагностические критерии Гента, должны проходить повторные клинические оценки дошкольного возраста до полового созревания и в возрасте 18 лет, если они попадают в одну из нижеуказанных групп.

Дополнительные оценки могут быть указаны в период полового созревания:

  1. Дети или подростки с положительной семейной историей, где тестирование ДНК невозможно
  2. Дети или подростки, не имеющие семейного анамнеза, которые не соответствуют критериям диагностики только одной системой.

Из вышеприведенного обсуждения можно видеть, что первоначальная оценка пациентов с возможным синдромом Марфана требует многодисциплинарного подхода, включающего клиническую генетику, кардиологию, офтальмологию и радиологию.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *